为东平相，屯于范县。曹操将汉献帝迁往许都后，任命程昱为尚书，后又为东中郎将，领济阴太守，都督兖州事件。讨平袁谭、袁尚后，拜为奋武将军，封安国亭侯。
建安十六年（211年），曹操征讨韩遂、马超时，曹丕留守，又使程昱参知军事。等时田银、苏伯即是河间作反，曹丕遣将军贾信征讨。叛军中有千余人请降，朝中大臣皆以为应遵还是法，尽诛降军，程昱却说：“之前之以是要诛杀投降者，是因为当时势势动乱，天下大乱，攻打贼人时采纳‘围而后降者不赦’的目标，目标在于向别的乱党显现不尽早投降的结果，让统统仇敌都感到惊骇，未围先降，那今后用兵便不需求动辄围城。现在天下情势大抵已经安宁，并且今次的战事是产生在国土以内，这些都是不成气候的贼众，杀了他们也没有能够请愿示惧的处所，落空了以往诛降的战略意义。是以我以为这些降兵不成诛杀；即便要诛杀他们，也要先扣问曹公的定见。”但是当时的大臣都说：“军事方面我们能够自行下决定，毋须事事向曹公启奏啊！”程昱闻言后，不再作出回应。
建安三年（198年），刘备落空徐州，前来归附曹操。程昱劝曹操杀刘备，曹操不听。
建安十八年（213年），魏国建立时，程昱为卫尉，因与中尉邢贞争威仪，遭到夺职。
程昱这个谋不及郭嘉，治国不如荀彧，军事才气不如荀攸，是个千里之才，做个太守还是能够的，不过程昱虔诚于曹魏，胆量大。
建安四年（199年），曹操调派刘备至徐州截击袁术，程昱与郭嘉向曹操道：“明公前日不撤除刘备，现在更向他借兵，他必然会有异心的。”曹操悔怨，但已追之不及。公然，袁术病身后，刘备去到徐州，杀车胄，举兵背反曹操。
直至朝议结束后，曹丕分开议堂，特地引见程昱，向其扣问：“您仿佛言犹未尽？”程昱方才表示：“所谓‘能够自行下决定’的轨制，是指面对临时之急，需求尽速立定决策的时候，才气够实施的。现在反贼已经被贾信礼服，此事不会突发过分急剧的异变。是以老臣才不但愿将军急于自作主张，做出独裁的事情。”曹丕这才明白程昱的苦心，叹道：“程君真是考虑得非常殷勤啊！”他立即将河间叛变一事向曹操交代，曹操经居府长史国渊的进劝，公然命令不诛降者。曹操还都晓得来龙去脉后，非常高兴，向程昱说：“程卿不但止明于军事计略，亦长于措置别人父子之间的事情。”
曹操征徐州时，程昱与荀彧留守火线，阻吕布、陈宫雄师，保住三城，因功受封
建安十三年（208年），曹操南征荆州，刘琮投降，刘备奔江吴乞助。有人以为孙权必杀刘备，程昱却料道：“孙权新任在位，尚未为海内所顾忌。而曹公无敌于天下，初举荆州，威震江表，孙权固然有谋，亦不能单独抵挡。刘备则向有英名，关羽、张飞皆是万人之敌，孙权必然援助他们以防备我军。以后分道扬镳，刘备已获得实际帮助，那孙权又不能得之而杀了。”孙权公然补给军兵与刘备，以抵抗曹操。
兴平元年（194年），曹操与吕布在濮阳交兵，数度得胜。又有蝗虫灾害，因而两边引兵暂去。袁绍因而令人游说曹操连和，但愿曹操能搬家于邺城。当时曹操目睹兖州新失，军粮又将尽，计议之下正想承诺袁绍要求。程昱见事，向曹操言道：“窃闻将军想遣居迁邺，与袁绍连和，有如许的事吗？”曹操说：“是的。”程昱劝谏：“我以为将军您只是一时临事而惧，不然又怎会如此不沉思熟虑？袁绍占有燕、赵之地，怀兼并天下之心，但是其智不能济其事。将军自发得能在他底下做事吗？将军您有龙虎之威，能够做韩（信）、彭（越）他们如许臣服于别人的事吗？现在兖州虽残，另有三城可守。能战之士，不下万人。以将军的神武，加上我和文若（荀彧字）等人的帮手，并收城池兵士而加以应用，那么霸王之业能够成绩了。但愿将军能慎重考虑一下！”曹操才放弃连和袁绍的设法。