公元4世纪以后，楼兰国俄然销声匿迹。据《水经注》记录，东汉今后，因为当时塔里木河中游的注滨河改道，导致楼兰严峻缺水。敦煌的索勒率兵1ooo人来到楼兰，又调集鄯善、焉耆、龟兹三国兵士3ooo人，不分日夜横断注滨河引水进入楼兰减缓了楼兰缺水窘境。但在此以后，固然楼兰报酬疏浚河道作出了最大限度的尽力和尝试，但楼兰古城终究还是因断水而烧毁了。有说楼兰的灭亡，是因为人类违背天然规律导致的，楼兰人自觉滥砍乱伐导致水土流失，风沙侵袭，河道改道，气候变态，瘟疫风行，水分减少，盐碱日积，最后形成王国的必定灭亡。
中国古书记录楼兰古国的最后存在时候在东晋十六国期间，这恰是中国汗青上政局最为混乱的期间，北方很多民族自主为藩，相互战役。而楼兰恰是军事冲要、兵家必争之地。频繁的战役、打劫性的洗劫使楼兰的植被和交互市贸职位遭到了毁灭性的粉碎。而戈壁边沿的古国，丧失了这两个根基要素，也不成能存鄙人去。因而，它就变成了明天满目黄沙、一片苍茫的气象。而楼兰消逝的真正启事到底是甚么呢？大抵有这么些说法。
说法三：楼兰的消逝与罗布泊的南北游移有关。斯文?赫定以为，罗布泊南北游移的周期是15oo年摆布。3ooo多年前有一支欧洲人种部落糊口在楼兰地区，15oo多年前楼兰再次进入繁华期间，这都和罗布泊游移有直接干系。
不管如何说，有一点是必定的，给楼兰人最后一击的，是瘟疫。这是一种可骇的急性感抱病，传说中的说法叫“热窝子病”，一病一村庄，一死一家子。在庞大的灾害面前，楼兰人挑选了流亡――就跟先前的迁徙一样，都是被迫的。楼兰国崩溃了，人们自觉标逆塔里木河而上，那里有树有水，就往那里去，那里能活命，就往那里去，能活几个就是几个。楼兰人欲哭无泪。他们上路的时候，正赶上前所未有的大风沙，是一派埋天葬地的大步地，天昏地暗，飞沙走石，声如厉鬼，一座城池在浑浊恍惚中轰但是散。
说法四：楼兰消逝与丝绸之路北道的斥地有关。颠末哈密（伊吾）、吐鲁番的丝绸之路北道开通后，颠末楼兰的丝绸之路戈壁古道被烧毁，楼兰也随之落空了昔日的光辉。
说法五：楼兰被瘟疫疾病毁灭。一场从外埠传来的瘟疫，夺去了楼兰城内十之**住民的生命，幸运存活的人纷繁逃离楼兰，远避他乡。