初，马援兄子婿王磐，平阿侯仁之子也。王莽败，磐拥富赀为游侠，驰名江、淮间。后游京师，与诸贵戚和睦，援谓姊子曹训曰：“王氏，废姓也，子石当屏居自守，而反游京师父老，用气自行，多所陵折，其败必也。”后岁馀，磐坐事死；磐子肃复出入贵爵邸第。时禁罔尚疏，诸王皆在京师，竞修名誉，招游士。马援谓司马吕种曰：“建武之元，名为天下重开，自今以往，海内日当安耳。但忧国度诸子并壮而旧防未立，若多通来宾，则大狱起矣。卿曹戒慎之！”至是，有上书告肃等受诛之家，为诸王来宾，虑因事生乱。会更始之子寿光侯鲤得幸于沛王，怨刘盆子，结客杀故式侯恭。帝怒，沛王坐系诏狱，三日乃得出。因诏郡县收捕诸王来宾，更相牵引，死者以千数；吕种亦与其祸，临命叹曰：“马将军诚神人也！”
秋，七月，武陵蛮寇临沅。遣谒者李嵩、中山太守马成讨之，不克。马援请行，帝愍其老，未许，援曰：“臣尚能被甲上马。”帝令试之。援据鞍顾眄，以示可用，帝笑曰：“矍铄哉是翁！”遂遣授率中郎将马武、耿舒等将四万馀人，征五溪。援谓朋友杜愔曰：“吾受厚恩，年迫日索，常恐不得死国事。今获所愿，甘心瞑目，但畏父故乡儿或在摆布，或与处置，殊可贵调，介介独恶是耳！”
是岁，辽西乌桓大人郝旦等率众内属，诏封乌桓渠帅为侯、王、君父老八十一人，使居塞内，布于缘边诸郡，令招来种人，给其衣食，遂为汉侦候，助击匈奴、鲜卑。时司徒掾班彪上言：“乌桓本性轻黠，好为寇贼，若久放纵而无总领者，必复掠居人，但委主降掾吏，恐非所能制。臣愚觉得好复置乌桓校尉，诚无益于附集，省国度之边虑。”帝从之，因而始复置校尉于上谷宁城，开营府，并领鲜卑犒赏、质子，岁时互市焉。
建武二十五年己酉，公元四九年春，正月，辽东徼外貊人寇边，太守祭肜招降之。肜又以财利抚纳鲜卑多数护偏何，使招致异种，骆驿款塞。肜曰：“审欲建功，当归击匈奴，斩送头首，乃信耳。”偏多么即击匈奴，斩首二千馀级，持头诣郡。厥后岁岁相攻，辄送首级，受犒赏。自是匈奴衰弱，边无寇警，鲜卑、乌桓并入朝贡。肜为人质厚重毅，抚蛮夷以恩信，故皆畏而爱之，得其死力。
夏，南单于所获北虏薁韐左贤王，将其众及南部五骨都侯合三万馀人畔归，去北庭三百馀里，自主为单于。月馀，日更相进犯，五骨都侯皆死，左贤王他杀，诸骨都侯子各拥兵自守。秋，南单于遣子入侍。诏赐单于冠带、玺绶、车马、金帛、甲兵、什器。又转河东米糽二万五千斛，牛羊三万六千头以赡给之。令中郎将将弛刑五十人，随单于所处，参辞讼，察动静。单于岁尽辄遣奉奏，送侍子入朝，汉遣谒者送前侍子还单于庭，赐单于及阏氏、左、右贤王以下缯彩合万匹，岁觉得常。因而云中、五原、朔方、北地、定襄、雁门、上谷、代八郡民归于本土。遣谒者分将弛刑，补治城郭，发遣边民在中国者布还诸县，皆赐以装钱，转给粮食。时城郭丘墟，扫地更加，上乃悔前徙之。
谒者南阳宗均监救兵，援既卒，军士疫死者太半，蛮亦饥困。均乃与诸将议曰：“今道远士病，不成以战，欲权承制降之，何如？”诸将皆伏地莫敢应。均曰：“夫忠臣出竟，有能够安国度，专之可也。”乃矫制调伏波司马吕种守沅陵长，命种奉圣旨入虏营，告以恩信，因勒兵随厥后。蛮夷慑伏，冬十月，共斩其大帅而降。因而均入贼营，散其众，遣归本郡，为置长吏而还，群蛮遂平。均未至，先自劾矫制之罪。上嘉其功，迎，赐以金帛，令过家上冢。