为了粉碎楚、齐联盟，周赧王二年（前313）张仪出使楚国，使楚与齐断交。秦国派张仪入楚向楚怀王鼓吹“连横”，劝楚绝齐从秦，并口头许愿，以偿还楚国商於（在今河南淅川县西南）600里处所为代价。楚怀王信觉得真，就和齐国断交。当楚国派人向秦国讨取地盘，秦相张仪奸刁地说：“我和楚王商定是六里，没传闻是六百里。”楚怀王非常恼火，出兵攻秦。秦军在丹阳打败楚军，楚兵被杀八万人，楚将屈匄被俘，秦攻取楚国的汉中地六百里。张仪又压服韩、赵、燕与秦连横。周赧王十四年（前301），齐、韩、魏结合攻楚，杀楚将唐昧。周赧王十六年（前299），楚怀王不顾屈原忠告，被骗往秦，被截留，最后死于秦国。
秦自孝公时商鞅变法，中经秦惠文王、武王、昭襄王，一百余年间，建立了比较稳固的中心集权的统治，重视水利和农业出产，嘉奖军功，军队设备良好，又充分操纵客卿为秦运营作战，在诸侯国中越战越强，终究打败了东方各个强大的敌手，成为天下第一的强国。
秦齐斗争的核心在于争夺楚国。楚国事春秋老牌强国，和晋国争霸了百年，虽在春秋末期蒙受了吴国大肆入侵，国势大损，但跟着楚昭王，楚惠王数十年的涵养以及不竭对南北拓开边境，垂垂有了答复的苗头。战国初期，楚悼王任用吴起为令尹，实施变法，楚国北败三晋，西却秦，南开长沙，苍梧，天下诸侯畏楚之强。
秦赵之争
长平之战
齐宣王乘机派兵伐燕，五十余日，就攻取燕国全境。因为齐军大量殛毙布衣，燕人起而抵挡，齐军被迫撤退。但此事证明，齐国的力量仍相称强大。同时，齐与楚缔盟，更加强了齐与秦对抗的力量。
秦并两周
公元前286年，齐国灭掉宋国，一时威势很盛，引发各国的不安。燕国结合秦、韩、赵、魏等国共同伐齐，于公元前284年，在济西（今山东聊城南）大败齐军。燕昭王自继位以来，昂扬图强，卑身事贤，以图雪耻复仇。周人苏秦和魏人乐毅遭到重用。乐毅帮忙燕昭王停止政治鼎新，使燕国敏捷获得规复和生长。苏秦则作为间谍出使齐国，劝说齐愍王伐宋、攻楚，以减弱齐的力量。二人并与赵、魏、楚等国商定，结合伐齐。周赧王三十一年（前284），燕将乐毅率燕、赵、秦、魏、楚五国之兵，结合攻齐，一向攻破齐都临淄，夺其大部分国土。齐将田单操纵燕海内部冲突，摈除燕军，光复了失地。但是，齐国已经丧失了与秦国对抗的才气。